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脊髓损伤（SCI）发生后，因损伤微环境的动态和复杂性，导致受损部位神经存活和组织再生困难。其中，氧化应激和炎症形成多个正反馈调节信号网络，在损伤后占主导地位，成为外在神经损伤环境的标志。SCI通过各种细胞和酶介导的信号通路产生活性氧（ROS）。高水平的ROS易引起氧化应激，通过多种机制导致炎症事件，例如，介导炎症小体激活、靶向IκB的降解，以及促进NF-κB向细胞核的易位并激活炎症。伴随免疫细胞，特别是巨噬细胞的持续存在，通过释放肿瘤坏死因子（TNF）并诱导线粒体产生ROS。同时，这也导致免疫细胞通过上调活性氮，NADPH氧化酶和其他酶的表达来分泌更多的ROS。因此，单一清除活性氧或抑制炎症的策略治疗SCI效果有限。
中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所戴建武、陈艳艳再生医学团队设计了一种与“花粉”IRF-5SiRNA结合“纳米花”Mn3O4的集成纳米酶，为在脊髓损伤后抗氧化和抗炎的组合治疗策略提供了新思路。该策略通过价工程纳米酶Mn3O4模仿抗氧化酶的级联反应，展现出比天然抗氧化酶更高的底物亲和力和更高的最大反应速率，可以有效催化ROS产生氧气，降低氧化应激，持续氧合促进血管生成。同时“花粉”IRF-5SiRNA 通过降低干扰素调节因子5（IRF-5）的表达实现炎症巨噬细胞表型逆转。中性粒细胞膜包覆集成纳米酶，进一步保护和靶向递送“花粉”IRF-5SiRNA至炎症巨噬细胞中，有效降低了炎症细胞的浸润，从而减少了神经瘢痕形成。在完全性脊髓损伤的大鼠模型中，多功能纳米酶增强了各种神经元亚型（运动神经元、中间神经元和感觉神经元）的再生和后肢运动功能的恢复。该工作为治疗脊髓损伤提供了新思路和新手段。
相关研究成果以Multifunctional Integrated Nanozymes Facilitate Spinal Cord Regeneration by Remodeling the Extrinsic Neural Environment为题，发表在AdvancedScience上。研究工作得到国家自然科学基金重大项目、国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项的支持。
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图1.方案示意图。A、IRF-5集成纳米酶的合成示意图；B、制备的多功能纳米酶的发挥治疗能力的示意图，主要包括巨噬细胞重编程和氧化还原调节；C、图表显示SiRNA/M@pMnIRF-5受到招募因子SiRNA/M@pMn驱动靶向炎性巨噬细胞的募集过程。
图2.制备和表征IRF-5RNA/M@pMn.（A、B）SEM，（C）SAED 模式的TEM，（D）TEM和（E、F）HAADF-STEM图像。（G）IRF-5siRNA纳米颗粒的示意图。（H）使用琼脂糖凝胶电泳测定siRNA与纳米载体结合能力。（I）IRF-5RNA/M@pMn的透射电镜图像。（J）Mn3O4、pMn 和M@pMn纳米颗粒的傅里叶变换红外光谱。（K）HL-60和诱导的中性粒细胞中膜蛋白表达的热图。（L）M@pMn中CXCR1/2的蛋白质印迹图。图像中的三个泳道反映了三次重复实验。（M）CXCR1/2和CXCL1/2/3之间蛋白质对接的蛋白对接模拟图。（N）不同纳米颗粒的粒径和（O）zeta电位（n = 3）。
图3.功能性水凝胶在长期动物实验中诱导运动功能恢复。（A）大鼠从手术后第八周的BBB分数（n = 8）。（B）使用典型足迹印记（前爪，蓝色墨水；后爪，红色墨水）检查大鼠后肢运动功能恢复情况。（C）SCI 修复后的代表性脊髓解剖图像。（D）ChAT、Calbindin和Brn3a染色后的代表性免疫荧光图像以及（E）ChAT、（F）Calbindin和（G）Brn3a染色（n = 6）的定量分析。（H）Tuj1、（I）Map2、（L）CS56、（N）CD31的神经元分化图及其对应的（J）、（K)、（M）、（O），定量分析（n = 3）。（P）神经元和血管等标志物表达的qPCR分析（n = 5）。
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